Получаемый из лишайников красный краситель, который на протяжении веков использовался для окрашивания тканей и продуктов питания, возможно, уменьшает количество мелких токсичных скоплений бета-амилоидных полипептидов, образующихся в головном мозге при болезни Альцгеймера. Краситель, химическое соединение, называемое орцеином (orcein), и близкое к нему вещество О4 связываются преимущественно с небольшими скоплениями бета-амилоида, которые считаются наиболее токсичными и вызывают дисфункцию нейронов и ухудшение памяти при болезни Альцгеймера. Связывание O4 с небольшими агрегатами бета-амилоида способствует их трансформации в большие зрелые бляшки, которые, по мнению ученых, практически нетоксичны для нервных клеток.
Причиной таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, считается мисфолдинг белков. В ходе многоступенчатого процесса неправильно свернутые белки скапливаются в большие вне- или внутриклеточные бета-амилоидные бляшки. Ученые предполагают, что причиной разрушения нервных клеток являются наиболее токсичные для них небольшие агрегаты неправильно свернутых белков – предшественники зрелых бляшек. Несколько линий доказательств указывают на то, что нейрональные дисфункции и нарушение памяти при болезни Альцгеймера вызываются скорее префибриллярными скоплениями бета-амилоидных полипептидов, такими как растворимые олигомеры, или протофибриллами, чем зрелыми, находящимися в терминальной стадии развития фибриллами бета-амилоида.
Краситель орцеин выделяют из лишайников, растущих на Канарских островах. Восемь лет назад, в надежде найти молекулы-кандидаты на роль препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний, профессор Эрих Ванкер (Erich Wanker) из Центра молекулярной медицины Макса Дельбрюка (Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin, MDC, Berlin-Buch) и его коллеги провели скрининг сотен природных соединений. Среди этих веществ оказался орцеин – соединение, состоящее из 14 малых молекул. Так как эти молекулы могут иметь различные биологические эффекты, берлинские исследователи начали поиск чистых химических веществ с аналогичными свойствами. Они идентифицировали синий краситель О4, структурно очень похожий на одну из 14 молекул орцеина. Более того, им удалось показать, что O4 стимулирует образование крупных нетоксичных бета-амилоидных бляшек из небольших токсичных скоплений бета-амилоида.
Несколько лет назад профессор Ванкер и его коллеги установили, что EGCG (эпигаллокатехин-3-галлат, epigallocatechin-3-gallate), натуральное соединение, найденное в зеленом чае, переводит токсичные белковые агрегаты в нетоксичные. Теперь, имея орцеин и О4, исследователи открыли еще один механизм удаления небольших агрегатов токсичных белков: вместо ремоделирования бета-амилоидных бляшек эти красители уменьшают количество мелких токсичных белковых скоплений-предшественников путем ускорения формирование крупных бляшек.
Препарат хряща, окрашенный орцеином.
(Фото: technion.ac.il)
«Это новый механизм», - объясняет профессор Ванкер. «Остановить образование небольших токсичных скоплений белка до сих пор считается очень трудной задачей. Если наша гипотеза о том, что гибель нейронов вызывают небольшие агрегаты, являющиеся предшественниками бляшек, действительно верна, О4 даст нам новый способ атаки на болезнь».
В настоящее время клинические испытания проходит синтетический краситель метиленовый синий. Этот краситель, как представляется, также стимулирует образование крупных бета-амилоидных бляшек способом, аналогичным механизму действия О4. Другие терапевтические подходы, прошедшие клинические испытания с целью устранения мелких бета-амилоидных скоплений-предшественников, до сих пор не привели к сколько-нибудь значительному ослаблению симптомов заболевания.
Тем не менее, пока неясно, будет ли синий краситель O4 эффективен против небольших количеств неправильно свернутых белков в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера и действительно ли ускоренное формирование больших бета-амилоидных бляшек может смягчить симптомы болезни Альцгеймера. Для получения ответов на эти вопросы необходимы дальнейшие исследования на животных моделях.
«Мы надеемся, что наши результаты активизируют исследовательскую деятельность в этом направлении, особенно в разработке лекарственных препаратов», - подводит итог профессор Ванкер.
Результаты проведенного немецкими учеными исследования опубликованы в журнале Nature Chemical Biology.
Молекулярная основа болезни Альцгеймера
Фильм описывает развитие болезни Альцгеймера на молекулярном уровне. Показана важнейшая роль бета-амилоидных пептидов в образовании бета-амидоидных бляшек в головном мозге. Фильм представлен профессором Патриком Фраерингом (Patrick C. Fraering), руководителем лаборатории молекулярной и клеточной биологии болезни Альцгеймера Школы биологии и Института мозга и мышления Федеральной политехнической школы Лозанны (École polytechnique fédérale de Lausanne, EPFL).
Jan Bieschke, Martin Herbst, Thomas Wiglenda, Ralf P Friedrich, Annett Boeddrich, Franziska Schiele, Daniela Kleckers, Juan Miguel Lopez del Amo, Björn A Grüning, Qinwen Wang, Michael R Schmidt, Rudi Lurz, Roger Anwyl, Sigrid Schnoegl, Marcus Fändrich, Ronald F Frank, Bernd Reif, Stefan Günther, Dominic M Walsh, Erich E Wanker. Small-molecule conversion of toxic oligomers to nontoxic β-sheet–rich amyloid fibrils